La mucoviscidose est une maladie génétique affectant les voies respiratoires concernant environ une naissance sur 2500 en Europe. Alors que le pronostic du patient atteint de mucoviscidose est déjà sombre, celui-ci peut en outre être infecté par une mycobactérie particulièrement adaptée et virulente : Mycobacterium abscessus. Mise en perspective des pistes thérapeutiques dans le cadre de la Seconde Conférence Européenne sur les Mycobactéries Non Tuberculeuses, qui a eu lieu les 25-26-27 juin 2018 à Versailles.
Les patients atteints de mucoviscidose sont particulièrement sujets aux infections à mycobactéries non tuberculeuses (MNT), provoquées par des bactéries présentes dans notre environnement et pouvant affecter divers organes et tissus tels que le poumon ou la peau.
Fragilisés sur le plan pulmonaire, 3 à 6% des de ces patients sont infectés par l’espèce M. abscessus, qui accélère le déclin de leurs fonctions pulmonaires. Cette mycobactérie se distingue en effet par sa virulence et sa persistance chez le sujet infecté. Elle est de plus naturellement résistante à de nombreux antibiotiques, le traitement de cette mycobactérie n’étant efficace que dans 30 à 50% des cas.
C’est pourquoi l’amélioration du traitement des MNT constitue l’une des 10 priorités de recherche sur la mucoviscidose, impliquant à la fois une connaissance plus approfondie de leurs mécanismes de virulence et l’identification de nouvelles cibles pharmacologiques afin de pouvoir développer de nouveaux traitements.
Exploration des mécanismes de virulence : vers de nouvelles cibles thérapeutiques
M. abscessus fait partie des rares bactéries capables de survivre et de se multiplier à l’intérieur des amibes, des protozoaires largement présents dans notre environnement et utilisés en tant que biocides naturels. Cette interaction pourrait avoir façonné M. abscessus vers un mode de vie intracellulaire, le rendant ainsi également résistant aux macrophages humains, qui ressemblent d’une certaine façon à des amibes et représentent des cellules du système immunitaire humain le plus souvent infectées par les mycobactéries. Mais plus spécifiquement, comment M. abscessus résiste-il à la phagocytose, ce mécanisme de défense immunitaire réalisé par les macrophages ? L’explication résiderait dans la formation de structures dites « en corde » qui du fait de leurs tailles protégeraient les bacilles de la phagocytose. Ces cordes sont dépendantes de protéines membranaires dénommées MmpL (Mycobacterial Membrane Protein Large) impliquées dans le transport de lipides particuliers à la surface des bactéries et jouant un rôle dans la virulence. Il existe une trentaine de MmpL différents, représentant des cibles intéressantes d’exploration en vue de nouveaux traitements.
Au-delà de cette virulence intrinsèque, comment expliquer la vulnérabilité à l’infection des patients atteints de mucoviscidose ? Une hypothèse réside dans le dysfonctionnement de la protéine membranaire CFTR (pour Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) qui pourrait altérer la réponse inflammatoire et l’activité microbicide des cellules phagocytaires, facilitant ainsi la prolifération des bactéries.
Vers un repositionnement de médicaments
Bien que la compréhension de ces mécanismes de virulence permette de dévoiler des cibles thérapeutiques d’intérêt, le développement d’un nouveau médicament est un long chemin tortueux qui ne permettra pas aux patients de bénéficier d’une solution à court terme. Or, il est urgent de trouver des solutions thérapeutiques contre l’infection à M. abscessus. M. tuberculosis, responsable de la tuberculose, et M. abscessus présentent des génomes avec de nombreuses similitudes : quid de capitaliser sur les données issues de la tuberculose afin de repositionner certains médicaments utilisés pour cette pathologie ? Plusieurs pistes sont en cours d’étude, et bien que le tédizolide n’ait montré qu’un effet limité sur M. abscessus, certains dérivés du thiacétazone ou inhibiteurs du transporteur MmpL3 semblent très prometteurs.
Professeur Jean-Louis HERRMANN Coordonnateur du 2ème Congrès Européen sur les Mycobactéries Non Tuberculeuses Responsable de l’unité de microbiologie de l’Hôpital Raymond-Poincaré, Garches Directeur de l’UMR1173, UFR Des Sciences de la Santé, Montigny le Bretonneux
