Les bactéries « mangeuses de chair » font beaucoup parler d’elles depuis leur rapide prolifération en Australie, où le nombre d’infections a triplé en 3 ans. Alors qu’aujourd’hui l’association de rifampicine et streptomycine est préconisée par l’OMS, des réflexions s’amorcent sur l’optimisation du traitement. Retour sur les perspectives de synergie d’actions pour le traitement de Mycobacterium ulcerans, dans le cadre de la Seconde Conférence Européenne sur les Mycobactéries Non Tuberculeuses, qui a eu lieu les 25-26-27 juin 2018 à Versailles.
L’ulcère de Buruli est une infection cutanée humaine provoquée par la bactérie Mycobacterium ulcerans, espèce cousine des bactéries responsables de la lèpre et de la tuberculose, qui est due à la production de mycolactone, un polykétide causant des nécroses. Provoquant ainsi des lésions cutanées graves – à l’origine de son surnom – telles que nodules, ulcérations et oedèmes, le traitement de cette bactérie est en constante évolution.
Un choix d’antibiotiques basé sur la combinaison de leurs efficacités isolées
L’OMS émet en 2001 ses premières recommandations de traitement de l’ulcère de Buruli, en positionnant la chirurgie en traitement de première intention afin de retirer non seulement les tissus infectés mais aussi les bactéries.
Cependant, face aux résultats mitigés et au coût de l’acte chirurgical, plusieurs équipes de recherche se penchent sur le potentiel de l’antibiothérapie. Les mycobactéries développant rapidement des résistances dans le cadre de monothérapies, la recherche se concentre sur un traitement associant plusieurs antibiotiques, en sélectionnant les plus efficaces. Il en ressort, sur modèle murin, un traitement optimal associant à la fois rifampicine et streptomycine. Plusieurs essais cliniques ont montré son efficacité chez l’homme, si bien que l’OMS publie en 2004 de nouvelles directives associant ces deux antibiotiques et qui demeurent toujours d’actualité : il s’agit du nouveau traitement de référence.
Pour autant la streptomycine, seulement disponible sous forme intraveineuse, n’est pas dénuée d’effets secondaires, altérant notamment l’audition et les fonctions rénales : deux éléments qui impactent fortement l’observance thérapeutique, et indirectement l’efficacité du traitement proposé. Les équipes de recherche concentrent donc leurs efforts sur les antibiotiques oraux comme alternatives à la streptomycine. Deux d’entre eux s’avèrent prometteurs en termes d’efficacité dans le modèle murin : la clarithromycine et la moxifloxacine. Plusieurs arguments jouent en faveur de la clarithromycine : son coût moins élevé que la moxifloxacine, ses effets secondaires moindres, et enfin l’absence de contre-indication en cas de grossesse. Une étude clinique incluant plus de 300 patients sur 4 ans a été menée afin de comparer l’efficacité entre une nouvelle combinaison associant rifampicine et clarithromycine, et le traitement de référence, associant rifampicine et streptomycine. Les résultats, non encore publiés, ont néanmoins été présentés à la dernière conférence de l‘OMS : ils ne montrent pas de différence statistiquement significative entre les deux schémas thérapeutiques.
Cependant, du fait de sa formulation pour administration orale, les nouvelles recommandations devraient donc positionner cette association d’antibiotiques en nouveau traitement de référence.
Vers l’ajout d’un antibiotique pour une efficacité synergique
Ainsi, l’efficacité globale du traitement repose sur les efficacités indépendantes de la rifampicine, de la streptomycine ou de la clarithromycine, qui ont très peu d’interactions synergiques. Mais au-delà d’optimiser le traitement avec des antibiotiques efficaces séparément, il convient également d’augmenter l’efficacité du traitement en prenant en considération les interactions synergiques entre certains antibiotiques.
Alors que les bêta-lactamines, une classe d’antibiotiques spécifiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne, n’ont qu’une action bactéricide limitée sur M. ulcerans, ils montrent néanmoins des interactions synergiques avec la rifampicine et la clarithromycine, augmentant considérablement leur efficacité. Quid alors d’ajouter ce 3ème antibiotique au traitement ? Cette triple association présenterait l’avantage indéniable de pouvoir baisser le dosage minimal nécessaire de chacun des antibiotiques, atténuant ainsi leur toxicité. En outre, de par l’amplification de l’efficacité de la clarithromycine, une bêta-lactamine permettrait également de pallier le problème d’absence d’efficacité du traitement en présence de souches résistantes à la rifampicine. Une piste d’autant plus intéressante que l’antibiorésistance est en augmentation et fait partie des grandes priorités de l’OMS…
Professeur Jean-Louis HERRMANN Coordonnateur du 2ème Congrès Européen sur les Mycobactéries Non Tuberculeuses Responsable de l’unité de microbiologie de l’Hôpital Raymond-Poincaré, Garches Directeur de l’UMR1173, UFR Des Sciences de la Santé, Montigny le Bretonneux
