La médecine génomique personnalisée : prédire ou médire ?

- Théragora le 1er octobre 2019 N° 26 - Page 0 - crédits iconographique Alain Perez

Les régions transcrites du génome humain sont désormais connues et peuvent être testées en pratique clinique. Le séquençage en parallèle de centaines de gènes à visée diagnostique est possible à des coûts devenus abordables et l’étude des variations du génome humain s’accélère. Pourquoi la médecine génomique personnalisée ferait-elle donc encore débat ? C’est que les tests génétiques se généralisent  alors même que la signification d’innombrables variations de l’ADN reste inconnue, et donc possiblement  source d’erreurs d’interprétation  par excès ou par défaut. Non encadrés, non expliqués par des professionnels, les tests  génétiques pourraient avoir un impact désastreux tant  chez des malades que chez des personnes en bonne santé, devenus consommateurs de tests prédictifs   de pertinence douteuse et pourtant accessibles en vente libre à l’étranger. Ce qui est techniquement possible est-il ipso facto médicalement acceptable ou éthiquement souhaitable ? La marchandisation de tests génétiques non contrôlés ne pourrait-elle pas être  tôt ou tard à l’origine d’un nouveau désastre sanitaire ?

Summary

Most transcribed coding regions of medical relevance are presently known and tested in clinical practice. High throughput sequencing of hundreds of genes has become feasible. Running costs are ever cheaper and deciphering all genetic variants of the human genome is underway. Then, why is personalized molecular genomics debated?  The reason is that genetic tests have come into medical practice while actual significance of countless DNA variants remains unknown  (VOUS), and therefore possibly responsible of false positive or false negative results.  If not explained and properly regulated, genetic testing may become counterproductive  and  have a serious negative,  impact on both  patients and healthy consumers. Is whatever technically possible, ipso facto medically and ethically acceptable?  Is business friendly appropriate when it comes to personalized genomic medicine ?

Un test génétique, c’est un «zoom », un fort grossissement sur une région de notre génome dans le but d’en analyser un gène précis. Les 25.000 gènes que nos parents nous ont transmis peuvent être testés sur une simple prise de sang. L’ADN d’une tumeur aussi peut être testé sur biopsie. On parle alors de génétique « somatique ». Ces tests fondent la génomique de précision (500.000 tests/an en France). Ils constituent une avancée indiscutable pour poser le diagnostic d’une maladie déclarée,  prédire sa survenue chez une personne à risque encore bien portante (diagnostic pré-symptomatique), dépister une maladie au stade de fœtus/embryon dans une famille à risque, reconnaitre les couples porteurs sains de maladies au vu de leurs antécédents familiaux, anticiper les avantages/inconvénients des traitements innovants (pharmaco-génomique). La génomique de précision représente donc une avancée majeure de la médecine 

Les régions génome dont l’intérêt médical est le plus grand sont les régions dites « transcrites », qui codent pour les protéines de l’organisme. Les tests génétiques permettent de déterminer leur composition par une technique appelée le séquençage.  Le séquençage à haut débit (next generation sequencing, NGS) permet l’exploration simultanée de centaines de gènes, à des prix très abordables (quelques centaines d’euros). Plus de 8000 de nos 25.000 gènes sont  déjà connus pour causer une ou plusieurs maladies.

Pourquoi y a-t-il débat ? Les VOUS et vous

S’il en est ainsi, pourquoi y a-t-il débat ?

C’est que,  malgré les indiscutables progrès  récemment accomplis, d’innombrables variations de l’ADN restent de signification inconnue (« variants of unknown significance », VOUS).  On déchiffre, on annone le génome mais on n’en comprend pas encore toutes les nuances ni toutes les subtilités. Non expliqués, non encadrés, ces VOUS pourraient conduire à des erreurs d’interprétation, même à un désastre sanitaire, qui  n’aura rien à envier à ceux qui l’ont précédé.  Face à tant d’incertitudes, faut-il sans broncher subir la tyrannie du marché  des tests génétiques ? Ce qui est techniquement possible est-il ipso facto médicalement souhaitable ?  Economiquement supportable ? Éthiquement acceptable ? Face à la marchandisation galopante des tests, le « business friendly » (23 and Me) convient-il à la médecine génomique personnalisée ?

Révisées cette année, les Lois de Bioéthique, qui doivent tant à Jean-François Mattei, régulent fort heureusement  l’usage des tests génétiques en France. Des recommandations de bonnes pratiques sont édictées par les agences de régulation : l’Agence de la Biomédecine (ABM) et la Haute Autorité de Santé. Ainsi, la prescription d’un test génétique doit être précédée et suivie d’une consultation ad hoc, pour informer patients et familles des bénéfices, des doutes et des possibles conséquences des tests (incertitudes, impact sur la fratrie). Le diagnostic pré-symptomatique sur mineur est interdit et les tests génétiques en vente libre, sur internet  ou non conformes au cadre médical rappelé plus haut sont sévèrement punis par la Loi.  La consultation s’achève par la signature  d’un consentement éclairé, toujours rétractable, autorisant le médecin à pratiquer un test génétique.

On le voit, les tests génétiques ne sont pas seulement une affaire d’ordinateurs et de séquenceurs. Ils sont avant tout une affaire de temps consenti, d’explications, de soutien par des professionnels formés, pour éviter les  malentendus et autres dérives commerciales.  En un mot, ils sont une affaire d’humanité. Contrairement aux idées reçues et aux vertus prêtées à l’intelligence artificielle, ces avancées ne réduiront pas l’exigence de dialogue singulier : elles vont l’accroitre. Toujours plus de technicité, toujours plus d’humanité !

Ce qui est autorisé et opposable

Sont aujourd’hui autorisés en pratique hospitalière courante, les tests génétiques diagnostiques pour des maladies déclarées : cancers, maladies neurologiques, cardiovasculaires ou débutant dans l’enfance. Ainsi l’Institut Imagine a conçu des panels robustes pour tester simultanément les gènes reconnus responsables de maladies par grandes entrées cliniques: « mon enfant est épileptique, mon enfant est autiste ou en  retard, sourd ou malvoyant..». Tester les gènes connus de la médecine  chez un patient donné, pour confirmer une hypothèse diagnostique n’est pas seulement légitime. C’est une obligation de moyens opposable. Robuste, rentable en terme de rapport coût/efficace, cette approche a l’immense mérite de ne répondre qu’à la question posée, et de mettre les usagers à l’abri de découvertes fortuites de signification incertaine ou discutable (« VOUS »).

Le diagnostic prénatal et préimplantatoire est aussi autorisé et en service. Un couple à risque de transmettre une affection d’une particulière gravité peut, s’il le souhaite, demander un diagnostic prénatal ou préimplantatoire, pour éviter les récidives. L’affection doit être héritée (risque de récidive: 25-50%), d’une particulière gravité et incurable. De nombreuses affections de fréquence variable sont éligibles et l’Agence de la Biomédecine contrôle strictement l’activité des centres autorisés.

Très encadrés aussi, des tests génétiques pré-symptomatiques peuvent être proposés, si elles le souhaitent, aux personnes asymptomatiques, à risque de développer une maladie à début tardif au regard de leurs antécédents familiaux. Discutable en l’absence de mesures préventives ou curatives de nature à enrayer la maladie,  ce savoir est à double tranchant. Est-ce prédire ou médire?  « Hélas, hélas,  il est terrible de savoir, quand ce savoir ne sert de rien à celui qui le reçoit » s’écrie Tirésias dans  Œdipe Roi de  Sophocle (316-7). Ou encore, dans l’Ecclésiaste (1, 18): « Abondance de savoir, abondance de souffrances ». D’où l’importance des consultations de génétique préalables aux tests pré-symptomatiques pour la Chorée de Huntington. Informés des doutes qui entourent l’âge de début et l’allure évolutive de la maladie, près de 90% des candidats aux tests pré-symptomatiques abandonnent leur demande. On le voit, il ne faut que quelques minutes pour faire une  prise de sang ou pour séquencer un gène. Il faut des heures pour s’expliquer, se faire comprendre et éviter les malentendus.

Aux USA,  le Center of Disease Control du National Institute of Health  (CDC-USA) a édicté des règles pour évaluer la pertinence de nouveaux tests (ACCE model: analytical, clinical and ethical relevance). Les critères sont fondés sur l’évaluation de la valeur prédictive et de la puissance du test, un doublement du risque étant  considéré comme une valeur acceptable. Ce seuil  varie en fonction de la sévérité de la maladie et de l’impact du test pré-symptomatique. Il doit être utile, « actionable », c’est-à-dire suivi d’effets. En oncologie, des tests prédictifs sont proposés aux apparentés d’un sujet présentant une forme héréditaire de cancer: cancer colorectal, du sein ou de l’ovaire. La détection d’un risque conduit à un suivi précoce et rigoureux, voir à proposer une mastectomie bilatérale préventive aux femmes ayant présenté un premier cancer. Encore faut-il être sûr de l’imputabilité des variants détectés, ce qui est loin d’être le cas tant sont grandes nos incertitudes! Fait de société, beaucoup de femmes américaines optent pour cette amputation bilatérale mutilante et définitive « au bénéfice du doute ». Conséquence effrayante, 50% des mastectomies bilatérales aux USA sont pratiquées sur la base  de  variations  de l’ADN de signification inconnue (« VOUS ») !

Les innovations

Depuis cette année, la Loi française ouvre la possibilité (mais encadre strictement) le  diagnostic prénatal non invasif de quelques anomalies génétiques  (DPNI). Il s’agit d’un test génétique sur l’ADN fœtal circulant dans le sang maternel, par une simple prise de sang de la femme enceinte en début de grossesse. Dispensant de la biopsie de chorion ou de la ponction de liquide amniotique, le DPNI concerne  les trisomies 13, 21 et 18, le sexe fœtal dans certaines affections liées au chromosome X (seuls les garçons sont à risque) et le groupe Rhésus fœtal chez les femmes Rhésus-négatif. D’autres applications comme la mucoviscidose ou le nanisme (achondroplasie) sont à l’étude. Il s’agit là d’indications médicales parfaitement fondées. Mais par sa simplicité, l’extension du DPNI à des indications qui n’aurait plus rien de médical, inquiète à juste titre les agences. En particulier, le DPNI pour convenance personnelle (choix du sexe par exemple), si répandu au Moyen Orient, est strictement prohibé en France.

Il est une autre innovation qui suscitera assurément de nombreux débats lors de la révision des lois Mattéi : c’est le dépistage des porteurs sains de maladies génétiques (« carrier testing »). Très largement pratiqués à l’étranger, ces  tests visent à identifier les couples à risque de donner naissance à un enfant malade d’une affection dont les parents ne se savent pas porteurs sains.  Il s’agit de couples sans antécédents personnel ou familiaux, désireux d’avoir accès à un choix reproductif éclairé. Techniquement possible pour les affections récessives (d’hérédité bi parentale ou maternelle à l’exclusion des maladies dominantes ou accidentelles), le « carrier testing » se pratique déjà dans les populations à risque de nombreux pays (Tays-Sachs chez les juifs ashkénazes aux USA, au Canada et en Israël, thalassémie en Sardaigne, en Sicile). Si le carrier screening ne se pratique pas en France, c’est sans doute  que les agences comme les politiques redoutent la stigmatisation ethnique qu’il implique. L’opinion, elle, y est massivement favorable (>80% des jeunes couples) et appelle de ses vœux un screening plus large, qui irait au-delà des populations à risque et qui s’étendrait à l’ensemble des affections génétiques d’une particulière gravité, incurables, évitant le premier cas.

S’il est autorisé un jour en France pour des affections graves et incurables, le dépistage des porteurs sains restera assurément une démarche individuelle, volontaire, non coercitive, testant simultanément des futurs conjoints pour réduire l’anxiété des couples où l’un des deux serait porteur.

L’accusation de démarche eugénique à propos du dépistage des porteurs sains de maladies génétiques est-elle fondée?  Lors de La révision des lois de Bioéthique en 2009, le Conseil d’État écrivait : « L’eugénisme peut être désigné comme l’ensemble des méthodes et pratiques visant à améliorer le patrimoine génétique de l’espèce humaine. Il peut être le fruit d’une politique délibérément menée par un État et contraire à la dignité humaine. Il peut aussi être le résultat collectif d’une somme de décisions individuelles convergentes prises par les futurs parents, dans une société où primerait la recherche de « l’enfant parfait", ou du moins indemne de nombreuses affections graves » (Documentation française, 2009, p. 40). Si les mentalités ont tant changées en dix ans, ce n’est pas nécessairement le reflet de la versatilité des Français. C’est plutôt la conséquence  de la mondialisation mais aussi d’un certain pragmatisme de l’opinion face aux promesses non tenues de guérison des maladies génétiques. Entre puissance diagnostique et impuissance thérapeutique, la moins mauvaise option n’est-elle pas celle d’ouvrir, pour les couples qui le souhaitent, la possibilité de tester pour les prévenir, un petit nombre de mutations assurément responsables d’affections  d’une particulière gravité?

Mais les tests génétiques  les plus spectaculaires,  les moins discutables sont assurément ceux qui prédisent l’efficacité, les effets adverses et la toxicité de nouvelles drogues (« pharmacogénomique ») Ces tests dépistent les variants génétiques modifiant l’assimilation, la transformation, le catabolisme des médicaments. Une trentaine de tests prévoient déjà  la toxicité des chimiothérapies  (sein, colon), des antirétroviraux contre le virus HIV, la prédisposition HLA  à la toxicité de certains médicaments (Abacavir). Ainsi est né le concept de « test compagnon », une sorte de  « package »  lançant sur le marché un nouveau médicament et son test prédictif. Au total: 50-100.000 patients/an bénéficient de ces tests et de prescriptions personnalisées fondées sur la constitution génétique précise des patients (i.e mutations EGFR en réponse au Gefitinib dans le cancer du poumon).

Les menaces sociétales

Le revers de la médaille, c’est bien entendu le risque de marchandisation des tests génétiques. Ce marché devenu très lucratif a déjà commencé de pervertir notre science. Non contrôlés, instrumentalisés par les fake news et les « influenceurs » des réseaux sociaux, les tests génétiques pourraient faire beaucoup de dégâts et même devenir une « arme de destruction massive ». Près  de 14.000 caryotypes moléculaires (comparative genomic hybridization, CGH) sont réalisés chaque année en France, y compris sur signes d’appels échographiques en prénatal. Des interruptions médicales de grossesse sont pratiquées sur la base de CGH variants de signification inconnue  (VOUS). Difficile de dire combien d’IMG ont déjà été pratiquées « au bénéfice du doute ». Ce qui est certain en revanche, c’est que le risque de surinterpréter les variants en prénatal croît avec le nombre de variants testés. En prénatal comme pour le « carrier screening », la sagesse voudrait donc de tester moins de variants dont on est sûr que toujours davantage, de signification incertaine.

Autre menace sociétale,  la médicine prédictive, à l’évidence survendue. Beaucoup de gènes de prédisposition aux maladies communes ont été localisés dans de grandes études d’association (genome wide association studies, GWAS). Mais aucune n’est aujourd’hui assez fiable ni assez puissante pour être transférée en clinique car la valeur prédictive positive (VPP) d’un variant singulier est très faible. De surcroit, ces variations n’ont de pertinence qu’en population générale et non pour un  individu. Là encore, fonder aujourd’hui une prédiction sur la base des données actuelles, ce n’est pas prédire, c’est médire. C’est aussi sot que de prétendre inférer ce qu’a été le suffrage d’un électeur  pris au hasard en examinant la totalité  des suffrages exprimés dans son bureau de vote ! Pourtant il subsiste dans l’opinion une profonde incompréhension, une incroyable crédulité qui bénéficie au marché.

En revanche, la  combinaison de variants  répartis aléatoirement sur le génome pourrait dans l’avenir accroitre la VPP des tests  (predictive risk factors, PRS). Ainsi, une grande étude québécoise combinant 200 variants de l’ADN répartis sur le génome a permis  d’identifier un sous-groupe de 10% de femmes à haut risque de développer cancer du sein non familial.

Mais la fascination technologique semble la plus forte. Il existe de la part de personnes en parfaite santé, un fort engouement en faveur du séquençage global (whole exome sequencing, whole genome sequencing), sous la pression  du marché et même de généticiens rêvant d’accès libre aux tests, sans médecins, ni conseillers génétiques, avec des ordinateurs et des machines. Même au risque  de faire des découvertes fortuites  d’interprétation  incertaine,  qui font parler de « savoir toxique » (toxic knowledge) par analogie avec les emprunts toxiques. Tenter de protéger les usagers de cette dérive n’est  ni du paternalisme  ni  du corporatisme. C’est du simple bons sens  Tant que subsistent tant d’inconnues, tant d’incertitudes, sur l’interprétation de la lecture du génome, la prudence doit rester la règle. Un célèbre généticien américain, James Lupsky, s’étant  fait séquencer son propre génome, s’est trouvé une mutation prédite comme létale. Il est en parfaite santé, mais que serait-il advenu si son génome avait été séquencé en prénatal ?

A ces difficultés d’interprétation des données de séquence s’ajoutent les « fake news » de faux prophètes, de faux dévots et autres imposteurs. Par la magie des mots, des plumes   bien payées et ignorantes de la science manipulent l’opinion avec de fausses promesses (« transhumanisme »,  « mort de la mort », « ciseaux moléculaires »).   Donateurs, investisseurs, lecteurs crédules, key opinion leaders naïfs croient mordicus à ces  « avions renifleurs » d’aujourd’hui. Comme la désinformation est devenue la règle, comme les parieurs du capital risk sont préparés à perdre de l’argent, la séquence « fake news-information mal intentionnée-fraude » reste largement impunie, les bulles spéculatives gonflent et tout le monde ou presque y trouve son compte.

Mais il est une menace sociétale plus grave encore : c’est le « flirt » entre génomique et eugénisme. Avec l’afflux massif des big data, les différences génomiques entre groupes humains ne risquent-elles pas d’alimenter tout ou tard un néo-eugénisme « scientifique » ? Ces différences contribueront-elles un jour à « hiérarchiser » les humains? On le sait bien, il n’existe pas d’ethnies « pures »,  pas de frontières entre les groupes humains. Mais dans l’actuel contexte de tension relative aux flux migratoires,  notre science ne risque-t-elle pas d’être récupérée, exploitée à des fins politiques pour servir des causes identitaires. Nul, qu’il soit scientifique ou citoyen, ne peut ignorer l’impact sociétal potentiel de la génomique ni la possible perversion de la génomique personnalisée.

Conclusion

On le voit bien, nos gènes ne commandent pas notre avenir. Ils ne dictent pas notre futur et aucune fatalité ne leur est attachée. L’information nécessaire à la vie est bien contenue dans nos gènes. Pour autant, l’ADN ne confisque pas notre destin, la liberté nous est donnée et les déterminismes biologiques qui nous gouvernent ne réduisent en rien notre libre arbitre ni ne nous interdisent de faire l’expérience de la nouveauté.

Comme pour l’Arbre de la Connaissance du jardin d’Eden, « la science n’est pas bonne ou mauvaise : elle est bonne et mauvaise à la fois » (H. Atlan). A nous d’en faire un usage  raisonnable  Les risques sociétaux attachés à la médecine génomique personnalisée ne doivent donc pas gommer son extraordinaire contribution aux progrès en santé.  Considérer la catastrophe comme possible et même probable ne relève pas du pessimisme : c’est un mode d’accès à la connaissance. C’est en considérant cet événement comme inéluctable qu’il ne se produira peut-être pas.

Dans  « L’Heuristique de la peur », Hans Jonas considère que la survenue possible des scénarios catastrophes doit être prise en compte dans le processus de décision. Ce qui fonde la position catastrophiste, c’est l’anticipation du jugement qui sera porté sur nous dans l’avenir. La prophétie du malheur est faite, après tout, pour éviter qu’elle se réalise…