Les traitements hormonaux de la ménopause n'augmentent pas la mortalité selon Brigitte Letombe, Florence Trémollières et le Pr Patrice Lopes

Ménopause : pas de risque pour les quinquas traitées

Par Rédaction -  Théragora

Théragora - www.theragora.fr - Année 2017 - GEMVI N° 11 - Page 0

A l'occasion du huitième congrès annuel du Groupe D’Etude sur la Ménopause et le Vieillissement Hormonal (GemVi), Brigitte Letombe (CHRU de Lille), Florence Trémollières (CHU de Toulouse) et le Pr Patrice Lopes (CHU de Nantes) sont revenus sur les résultats de l'étude américaine du programme WHI (Women Health Initiative). Conclusions : les traitements hormonaux de la ménopause (THM) n’augmentent pas la mortalité. Mieux! Ils peuvent améliorer la survie.

Les femmes ménopausées peuvent être rassurées. Les traitements hormonaux de la ménopause (THM) n’augmentent ni la mortalité globale, ni la mortalité cardio-vasculaire, ni la mortalité par cancer. Telle est la conclusion du suivi à long terme des fameuses études du programme WHI (Women Health Initiative) (1). Mieux! Les femmes ayant débuté leur THM entre 50 et 59 ans présentent même une diminution tout à fait significative de leur mortalité par rapport au groupe sous placebo. Conséquence : les troubles et les complications liés à la ménopause devraient être mieux pris en charge.

Les femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans ayant participé aux deux études WHI randomisées contre placebo entre 1993 et 1998 ont été suivies jusqu’au 31 décembre 2014. Les participantes de la première étude avaient reçu soit un traitement par estrogènes conjugués équins (ECE) per os (0,625mg/j) et acétate de médroxyprogestérone (2,5 mg/j) en continu, soit un placebo pendant Une durée médiane de 5,6 ans, celles de la seconde un traitement estrogénique seul (ECE, 0,625 mg/j) ou un placebo pendant une durée médiane de 7,2 ans.

 

 

Bilan neutre

Au total, l’analyse publiée en septembre 2017 dans le JAMA porte sur 23 347 femmes avec un suivi cumulé de 18 ans et 7 489 décès enregistrés : 1 088 pendant la Phase interventionnelle, 6 401 après. Résultats : la mortalité totale a été de 27,1% dans le groupe sous THM et de 27,6% dans le groupe placebo ; la mortalité cardiovasculaire de 8,9% sous THM versus 9% sous placebo ; la mortalité par cancer de 8,2% versus 8% et la mortalité liée à d’autres causes de 10% versus 10,7%.

Ce bilan neutre des deux études infirme donc les premières conclusions selon lesquelles le risque du THM était supérieur à son bénéfice. Mais le résultat le plus important de la publication du JAMA concerne le groupe des femmes ayant débuté leur traitement entre 50 et 59 ans. Soit la principale tranche d'âge concernée par le THM, selon les recommandations françaises.

Dans cette population, la mortalité globale est diminuée de 31% sous THM par rapport au placebo. Une baisse tout à fait significative. La diminution de la mortalité cardio-vasculaire est même de 21% et celle de la mortalité par cancer de 26%. Compte tenu du nombre relativement faible de cas, ces baisses ne sont toutefois pas statistiquement significatives, précise le Pr Patrice Lopes.

 

 

Limites des études WHI

Ces résultats n'en sont pas moins importants, pour les experts de la ménopause et surtout pour toutes les femmes, puisque les études américaines avaient fait chuter drastiquement la prescription des THM. Le programme WHI comportait deux études randomisées. La première avait inclus 16 608 femmes qui avaient reçu soit un traitement par estrogènes conjugués équins per os (0,625mg/j) et acétate de médroxyprogestérone (2,5 mg/j) en continu, soit un placebo. La deuxième étude a comparé un traitement par estrogènes seul (ECE, 0,625 mg/j) au placebo chez 10 739 femmes hystérectomisées. En 2002, le Comité de suivi décidait d’interrompre prématurément ces études en raison d’une augmentation du risque d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire et de cancer dans les groupes sous THM (3).

Or ces résultats venaient à l’encontre des études observationnelles et les experts ont tout de suite souligné les limites de ces études WHI, notamment les modalités du schéma thérapeutique (les estrogènes conjugués équins ne sont pas utilisés en France) ; le fait que la population étudiée était âgée (63 ans en moyenne) ; à risque cardiovasculaire élevé (deux tiers étaient en surpoids et un tiers obèses) et que la majorité des femmes avait été traitée à distance au début de leur ménopause.

 

 

Moins d'une française sur dix ménopausées traitée

Ces résultats n'en ont pas moins eu un impact dramatique pour les femmes qui avaient besoin d’un traitement hormonal, soulignent les experts du Groupe D’Etude sur la Ménopause et le Vieillissement Hormonal (GemVi). La raison? Les troubles vasomoteurs altéraient leur qualité de vie ou bien elles risquaient de développer des complications liées à la carence estrogénique, en particulier une ostéoporose.

Alors qu'environ 35% des femmes ménopausées étaient traitées avant leur publication, en France, elles sont moins de 8% actuellement. Et pourtant, outre les critiques liées à la population traitée dans WHI, de nombreuses études sont venues contredire ces données, tant au niveau du risque cardiovasculaire que du risque cancéreux. Mais leur portée a été réduite car il s’agissait d’études observationnelles pour la plupart ou d’études randomisées sur de petits effectifs. Les résultats à long terme qui viennent d’être publiés émanant des plus grandes études randomisées sur le THM devraient donc clore le débat et redonner à ce traitement sa place dans le cadre des recommandations individualisées de la prise en charge de la ménopause.

 

 

Bénéfice du THM démontré dans le risque cardiovasculaire

L’étude du JAMA montre bien que le THM n’augmente pas le risque cardiovasculaire et même le réduit dans la tranche d’âge 50-60 ans. Ce résultat émanant d’une étude randomisée ne fait que conforter les données d’études observationnelles et d’études récentes randomisées sur des effectifs plus réduits, qui permettaient d’être tout à fait rassurant, souligne Brigitte Letombe. D’autant plus que les analyses successives des études WHI ont montré que l’augmentation du risque d’infarctus du myocarde n’était significative que chez les femmes ayant débuté leur traitement plus de vingt ans après le début de leur ménopause.

A l’inverse, ce risque n’était pas majoré, mais plutôt diminué dans certains sous-groupes quand le THM avait été commencé dans les dix premières années de la ménopause. L’un des auteurs admettait ainsi dès 2007 que « les femmes qui ont débuté leur traitement à proximité de la ménopause ont tendance à avoir une diminution du risque cardio-vasculaire comparativement à l’augmentation du risque chez celles traitées plus à distance du début de la ménopause.

 

 

Fenêtre thérapeutique

L’étude danoise randomisée contre placebo DOPS, réalisée chez 1006 femmes âgées de 45 à 58 ans traitées en début de ménopause (entre 1990 et 1993), a également mis en évidence une diminution du risque cardiovasculaire au cours d’un suivi de onze ans, avec une réduction du critère de jugement principal associant la mortalité, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les infarctus du myocarde dans le groupe traité (4). L’analyse du suivi à seize ans a confirmé ce bénéfice sans augmentation de l’incidence de pathologies malignes.

Des résultats favorables sur des marqueurs de risque cardiovasculaire ont été observés dans l’étude multicentrique randomisée KEEPS qui a comparé deux types de THM et un placebo chez 727 femmes âgées de 42 à 59 ans (âge médian de 52 ans) incluses au cours des trois années suivant le début de leur ménopause (5). Les deux traitements étaient : ECE 0,45 mg/j + 200 mg/j de progestérone micronisée orale pendant douze jours et estradiol par voie transdermique 50ug/j + 200 mg/j de progestérone micronisée orale pendant douze jours. Le THM a confirmé son efficacité sur les symptômes climatériques et la sexualité.

L’administration de l’estrogène par voie transdermique s’est révélée plus efficace sur plusieurs marqueurs du risque cardiovasculaire : l’épaisseur intima-média au niveau des carotides, le rapport HDL/LDL et l’insulinorésistance. Cependant, les femmes étaient trop jeunes et l’essai était de puissance insuffisante pour mettre en évidence une différence significative en termes d’évènements cardio-vasculaires, explique Brigitte Letombe.

L’étude ELITE, publiée en mars 2016 dans le New England Journal of Medicine, a apporté la preuve de la notion de fenêtre thérapeutique (5). Elle a porté sur deux groupes de femmes, les premières âgées en moyenne de 55,4 ans dont l’ancienneté de la ménopause était de 3,5 ans (groupe 1), les autres âgées de 63,5 ans en moyenne dont la ménopause remontait à 14 ans (groupe 2). Elles ont reçu, après randomisation soit un THM, soit un placebo. Le traitement associait 1 mg de 17beta-estradiol per os par jour et pour les femmes non hystérectomisées, de la progestérone en gel intravaginal, selon un schéma séquentiel (dix jours par mois).

 

 

Diminution significative du nombre de décès d’origine coronarienne

Le principal critère d'étude était la mesure de l'épaisseur intima-média (IMT) mesurée par échographie carotidienne tous les six mois pendant les cinq ans de l'étude. A la fin de l’étude, l'augmentation de l'IMT est apparue significativement plus faible chez les femmes traitées du groupe 1 par rapport à celle ayant reçu le placebo, alors qu'aucune différence en termes de progression de l'athérosclérose n'a été notée dans le groupe 2 entre les femmes traitées et celles ayant reçu le placebo.

Cette étude randomisée contre placebo confirme la notion de fenêtre d'intervention du THM pour le risque coronarien. Elle montre en effet qu'un THM débuté précocement, en début de ménopause, est susceptible de freiner la progression de l'athérosclérose liée à l'âge et à la carence estrogénique, ce qui suggère la possibilité d'un effet cardio-protecteur. Enfin, une importante étude, certes observationnelle, mais portant sur plus de 480 000 femmes, a confirmé le bénéfice cardiovasculaire du THM administré en début de ménopause (6).

Elle a inclus l’ensemble des femmes qui ont pris un THM entre 1994 et 2009 en Finlande. Les décès survenus dans cette population obtenus dans le registre de mortalité du pays et leurs causes ont été comparés aux décès attendus. La durée médiane du THM a été de 6,9 années. La diminution du risque de décès d’origine coronarien est significatif (18%) dès la fin de la première année de traitement pour atteindre 38% chez les femmes traitées entre trois et cinq ans. De même, le risque d’AVC est diminué de 18% après un an de traitement et de 39% après dix ans. La baisse de la mortalité globale est de 12% à 38% selon la durée du traitement. En termes de chiffres absolus, cet effet du THM signifie dix-neuf décès d’origine coronarienne et sept décès par AVC en moins pour 1 000 femmes traitées pendant dix ans.

 

 

Le risque thrombotique

Si les progestatifs de synthèse augmentent le risque de thrombose veineuse, de phlébite et d’embolie pulmonaire, la progestérone naturelle et la rétroprogestérone -deux molécules utilisées dans notre pays- n’ont pas cet effet délétère, comme l’a montré l’étude ESTHER (7). L’administration de l’estrogène par voie transdermique, sous forme de patch ou de gel, permet également de prévenir le risque de thrombose. Chez des femmes traitées par cette association dans la fenêtre thérapeutique définie, le THM n’a donc pas d’impact négatif sur le réseau veineux, conclut Brigitte Letombe.

L’intérêt du choix de la voie transdermique pour l’administration de l’estradiol a aussi été clairement démontré dans l’étude française E3N et dans l’étude européenne EPIC (8). ontrairement aux estrogènes utilisés par voie orale, l’estradiol en patch ou en gel comme il est prescrit dans notre pays n’augmente pas le risque thrombotique.

Les résultats à long terme des études WHI viennent donc corroborer ces données : le THM n’augmente pas le risque cardiovasculaire, il a probablement un effet préventif sur le plan artériel s’il est administré dans les dix années suivant l’installation de la ménopause. Au-delà, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué car l’avancée en âge augmente à la fois le vieillissement vasculaire, le risque de thrombose et le risque de cancer, ajoute encore Brigitte Letombe.

 

 

Le rôle clé des modalités du THM vis-à-vis des cancers du sein et de l’utérus

Depuis les années 70, chacun sait qu’un traitement par estrogènes seul -donc sans progestatif-, augmente le risque de cancer de l’utérus. D’où l’intérêt pour le THM d’associer estrogène+progestatif afin d’assurer une diminution de ce type de cancer sur les dix premières années, rappelle le Pr Lopes. Sauf chez les femmes hystérectomisées, pour lesquelles le traitement repose sur une estrogénothérapie seule.

Quant au risque de cancer du sein, l’étude de cohorte française E3N, qui porte sur plus de 80 000 femmes a montré que le THM par estradiol naturel et progestérone (micronisée) n’augmente pas le risque de cancer du sein (9).

Une étude française cas-témoins réalisée dans deux centres anti-cancéreux, portant sur 1 555 femmes ménopausées et publiée en 2013 a confirmé la différence du risque de cancer du sein en fonction du type de traitement. Elle a ainsi bien montré que l’administration d’estradiol et de progestérone qui sont les hormones naturelles produites par l’ovaire lorsque celui-ci est en activité, telle qu’elle est préconisée dans notre pays, n’augmente pas ce risque (10).

L’étude finlandaise de Mikkala et al. Qui porte sur près de 500 000 femmes a montré pour sa part une diminution significative de la mortalité par cancer du sein chez celles ayant reçu un THM (11). Si une augmentation de l’incidence des cancers du sein est observée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, la mortalité liée à ces cancers est divisée par deux, car les cancers chez les femmes sous THM sont de meilleur pronostic, explique le Pr Lopes. Une femme qui présente un cancer du sein en Finlande a un risque sur dix d’en mourir. Si elle a bénéficié d’un THM, ce risque est de 1 sur 20.

L’analyse du suivi des deux études WHI, si elle apporte une confirmation de l’absence d’excès de mortalité par cancer dans le groupe traité par rapport aux femmes sous placebo, confirme l’importance des modalités du THM (12). Ainsi après dix-huit ans de suivi, la mortalité par cancer du sein sous traitement associant les estrogènes conjugués équins par voie orale et l’acétate de progestérone augmente le risque alors que les estrogènes seuls le diminuent.

Le bénéfice du THM sur le risque de cancer colorectal avait déjà été mis en évidence dans l’étude WHI. Une récente étude danoise le confirme avec une baisse de 12% du risque de cancer du colon et de 11% du cancer du rectum (13).

 

 

Améliorer leur qualité de vie sans risque pour leur santé

Non seulement le THM n’augmente pas la mortalité, mais ce traitement assure une diminution de la mortalité dans la population cible, c’est-à‐dire chez les femmes en début de ménopause, souligne FlorenceTrémollières. Les résultats sur le long terme des études WHI ne font que renforcer l’avis de l’ensemble des sociétés savantes françaises comme internationales : le bénéfice du traitement hormonal dans les dix premières années suivant la ménopause apparait supérieur aux risques, particulièrement chez les femmes symptomatiques ou qui ont besoin d’un traitement hormonal.

Dans cette tranche d’âge, l’augmentation de l’incidence des cancers du sein est très limitée (et avant tout liée au risque propre de chaque femme et à la durée du THM) et le traitement diminue le risque cardiovasculaire. Un atout considérable dans la mesure où la ménopause est responsable de troubles d’apparition rapide qui altèrent la qualité de vie, et de complications qui se manifestent plus tardivement et sont susceptibles d’avoir un impact sur le pronostic vital. En pratique, on peut donc rassurer les femmes qui, en début de ménopause, souffrent de bouffées de chaleur : elles peuvent prendre un THM pour améliorer leur qualité de vie sans risque pour leur santé.

Il convient aussi de promouvoir le dépistage des femmes chez lesquelles la carence estrogénique est susceptible d’avoir des conséquences sur leur santé, en particulier leur risque cardiovasculaire et ostéoporotique : le THM va les protéger et diminuer ces risques. Ainsi, à l’installation de la ménopause, toute femme devrait bénéficier d’une consultation spécifique pour apprécier ses facteurs de risque personnels et familiaux tant au plan osseux que cardio-vasculaire. Dans ce cadre, la réalisation d’un examen d’ostéodensitométrie doit être recommandée, particulièrement s’il existe des facteurs de risque (maigreur, ménopause précoce, tabac, antécédents maternels…). Une prise en charge adaptée sera proposée et comportera toujours des conseils d’hygiène de vie : alimentation équilibrée, activité physique régulière, arrêt du tabac… et, en l’absence de contre‐indication, la prescription d’un THM si nécessaire.

Le THM reste bien entendu contre-indiqué en cas d’antécédent de cancer du sein, ou d’accident cardiovasculaire. En revanche, il n’est pas contre-indiqué chez les femmes qui ont une hypertension artérielle, un diabète ou une hyperlipidémie contrôlés. Enfin, comme le note la Haute Autorité de santé, une réévaluation régulière de la balance bénéfices/risques du THM est recommandée (14).

Références
(1) Manson JA, Aragaki AK, Rossouw JE et al. Menopausal hormone therapy and long term all cause and cause specific mortality. The Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2017 ; 318 :927--‐38
(2) Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002 ; 288 : 321--‐333.
(3) Schierbeck LL, Rejnmark L, Landbo Toteng C et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women : a randomised trial. BMJ 2012 ; 345 : e6409
(4) Harman SM, Black DM, Naftolin F et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factor in recently menopausal women : a randomized trial. Ann Intern Med 2014 ; 161 : 249--‐60
(5) Hodis H, Mack W, et al. Henderson Vet al. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol. N Engl J Med 2016 ; 374 : 1221--‐31
(6) Mikkola T, Tuomikoski P, Lyytinen H et al. Estradio based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all cause mortality. Menopause 2015 ; 22 : 976--‐83
(7) Canonico M, Oger E, Plu--‐Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007 ; 115 : 840--‐5
(8) Canonico M, Fournier A, Carcaillon L et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism : results from the E3N study. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2010 ; 30 :340--‐5
(9) Fournier A, Berrino F, Clavel--‐Chapelon F.Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103--‐11.
(10) Cordina--‐Duverger E, Truong T, Anger A et al. Risk of breast cancer by type of menopausal hormone therapy : a case control study among post menopausal women in France. PLoS One 2013 ; 8 :e78016
(11) Mikkala Mikkola T, Savolainen--‐Peltonen H, Tumikoski P et al. Reduced risk of breast cancer mortalitity in women using postmenopausal hormone therapy : a Finnish nationwide comparative study. Menopause 2016 ; 23 :
(12 Manson JA, Aragaki AK, Rossouw JE et al. Menopausal hormone therapy and long term all cause and cause specific mortality. The Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2017 ; 318 :927--‐38
(13) Morch LS, Lidegaard O, Keiding N et al. The influence of hormone therapies on colon and rectal cancer. Eur J Epidemiol 2016 ; 31 : 481--‐9
(14) HAS Commission de la transparence. Réévaluation des THM. 28/5/2014

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